Zdá sa, že máte zablokovanú reklamu

Fungujeme však vďaka príjmom z reklamy a predplatného. Podporte nás povolením reklamy alebo kúpou predplatného.

Ďakujeme, že pozeráte .pod lampou. Chceli by ste na ňu prispieť?

Fascinujúce receptory

.peter Szolcsányi .časopis .veda

Ako nás lieky liečia, prečo nám ruže voňajú, prečo vidíme hviezdy na oblohe? Odpovede na tieto otázky úzko súvisia s niečím, čo sa skrýva za zvláštnou skratkou GPCR. Tie štyri písmená sú esenciou tohtoročnej Nobelovej ceny za chémiu, ktorá bola udelená za štúdium receptorov, spojených s G-proteínom.

Slovné spojenie „receptory spojené s G-proteínom“ neznie veľmi zrozumiteľne a väčšina ľudí sa ním zrejme nikdy v živote nestretla, ale sú to životne dôležité receptory a ich (bio)chemická podstata je nádherná.
Ľudské telo sa skladá z biliónov buniek, pričom väčšina z nich je úzko špecializovaná. Niektoré skladujú tukové zásoby, iné registrujú optické vnemy, ďalšie produkujú hormóny alebo budujú svalovú hmotu. Pre správne fungovanie organizmu je pritom nevyhnutné, aby všetky činnosti boli perfektne synchronizované. Bunky preto vo svojom okolí neustále monitorujú rôzne aktivity a zároveň medzi sebou intenzívne komunikujú. Na tento účel používajú špeciálne povrchové senzory, ktoré sa nazývajú receptory.
Obaja tohtoroční „nobelisti“ – americkí vedci Robert J. Lefkowitz a Brian K. Kobilka – boli ocenení práve za objasnenie štruktúry a fungovania kľúčovej skupiny bunkových senzorov, a to práve receptorov spojených s G-proteínom (GPCR). Patria k nim napríklad receptory pre adrenalín, dopamín alebo serotonín, ale taktiež aj receptory pre svetlo, chuť alebo vôňu. Okrem toho približne polovica všetkých dnes používaných liečiv účinkuje práve prostredníctvom aktivácie GPCR. Či už ide o antihistaminiká na liečbu alergií, -blokátory na kardiovaskulárne poruchy alebo rôzne psychiatrické medikamenty. Je teda zrejmé, že detailné poznanie tak štruktúry, ako aj fungovania GPC receptorov má enormný význam nielen pre (bio)chémiu, ale aj farmakológiu a medicínu.

.robert Lefkowitz
O adrenalíne sa už koncom 19. storočia vedelo, že zrýchľuje tep a zvyšuje tlak, ale nikto netušil, ako a prečo. Prvé hypotézy o tom, že funguje prostredníctvom nervov, boli rýchlo vyvrátené. Zistilo sa totiž, že aj napriek vyradeniu ich nervového systému z činnosti laboratórne zvieratá naďalej reagovali na adrenalín. Vedci teda usúdili, že bunky musia mať nejaké špeciálne receptory, vďaka ktorým registrujú (nielen) adrenalín v mimobunkovom priestore. Stále však nebolo jasné, ako sa signály „externých“ molekúl dostanú cez bunkovú membránu až do jej samotného vnútra.
Trvalo celé desaťročia, kým sa Robertovi Lefkowitzovi v roku 1970 ako vôbec prvému podarilo objaviť aktívny membránový receptor. Medzičasom iní vedci objavili špeciálne vnútrobunkové bielkoviny (tzv. G-proteíny), ktoré sa aktivujú práve signálmi z receptorov. (Tento dôležitý objav bol taktiež ocenený Nobelovou cenou, konkrétne za fyziológiu a medicínu v roku 1964). Nuž a G-proteíny následne spúšťajú v aktivovaných bunkách kaskádu ďalších biochemických reakcií. Kľúčovou pre získanie tohtoročnej Nobelovej ceny sa však ukázala  Lefkowitzova snaha o izoláciu génu, ktorý kóduje ním objavený (-adrenergný) receptor. Keby sa totiž z génu podarilo „vyčítať“  bielkovinové zloženie receptora, bolo by možné zistiť, ako vlastne funguje.

.brian Kobilka
A tu prichádza na scénu Brian Kobilka, ktorého si Lefkowitz najal ako čerstvú vedeckú posilu. Išlo o druhý šťastný moment celého príbehu, pretože snaha o izoláciu génu bola v tom čase doslova sizyfovskou prácou – a priam stvorenou pre zarputilého Kobilku. Tak dlho a trpezlivo lúštil genetický kód, až sa mu nakoniec podarilo odhaliť čiastkovú makroštruktúru receptoru.
Ten pozostával zo siedmich špirálových reťazcov, ktoré akoby sa „preštrikovávali“ bunkovou membránou. Lefkowitz si hneď všimol jeho nápadnú podobnosť s iným, ale známym receptorom: svetlocitlivým rodopsínom v sietnici oka. O ňom sa už vtedy vedelo, že interaguje s G-proteínmi vnútri bunky. Nastal moment heuréky: ak oba receptory podobne vyzerajú, asi budú aj analogicky fungovať.
A vskutku tomu tak bolo, dnes ich už poznáme tisíce a tvoria jednu veľkú skupinu senzorov nazývanú receptory spojené s G-proteínom. Kobilka sa vtedy rozhodol, že chce poznať štruktúru GPCR do najmenších detailov na úrovni atómov. Na tieto účely sa osvedčila röntgenová štruktúrna analýza, ktorá však vyžaduje kvalitný monokryštál. No bielkoviny  na rozdiel od iných molekúl kryštalizujú veľmi neochotne. Jedným z dôvodov je ich štruktúrna flexibilita, vďaka ktorej len ťažko „stuhnú“ v konkrétnej pevnej forme. A čím sú väčšie, tým je to horšie. Navyše, membránové receptory sú prirodzene lipofilné, a teda vo vode zle rozpustné.
Nečudo, že Kobilkovi trvalo celých 20 rokov (!), kým sa mu konečne podarilo nájsť také experimentálne podmienky, za ktorých bol GPCR komplex kryštalický a stabilný zároveň.  Ale to, čo enormným úsilím získal, bolo až dych vyrážajúce: „fotka“ zachytila aktivovaný receptor práve v momente, keď odovzdáva signál z hormónu mimo bunky priamo G-proteínu dovnútra bunky. Odhalila, čo sa počas GPCR aktivácie presne deje, ktoré molekuly a akým spôsobom vzájomne interagujú.
Vďaka obom vedcom tak dnes vieme o GPCR oveľa viac, než sme vedeli v nedávnej minulosti a oveľa lepšie rozumieme tomu, ako nás mnohé lieky liečia, prečo nám ruže voňajú a prečo vidíme hviezdy na oblohe.

Autor je chemik
Ak ste našli chybu, napíšte na web@tyzden.sk.
.diskusia
.posledné
.neprehliadnite